猪器官移植给人的几种选择

人的供体器官不足一直制约着器官移植。于是，人类的眼光转向了异种器官，猪就是人类物色和看好的异种器官的来源。尽管多年来人类一直坚持不懈地探索和尝试，但猪器官供人移植不过是只听雷声响，不见雨点掉。原因当然有很多，但是，重要的原因是，多种看起来有希望的选择都存在着短期内难以攻克的难题。

　　基因敲除和转基因猪

　　器官移植最大的难题是，供体器官的免疫原性会导致受者的免疫排异反应，这在同种异体和异种异体器官移植上都会出现。

　　使用他人的器官进行移植是同种异体移植，即便如此，也要经过严格的检测和组织配型试验才不致引发免疫排异反应。而异种异体器官移植，如猪的器官移植给人，产生的免疫排异反应就会更大，因为猪的器官免疫原性更强。所以，排除供体器官中能引起免疫排异反应的生物因子，是异种器官移植的一种选择。

　　2013年6月，南京医科大学的研究人员称，他们正在克隆一种“基因敲除转基因猪”，这种猪体内会导致人体超急性免疫排异反应的基因已被敲除掉，其各种器官移植到人身上不会引发主要排异反应。当然，首批克隆出来的“猪一代”还不能直接用于临床试验，必须再繁殖一代，成为“猪二代”才会用于试验。因为这些猪的器官如要移植到人身上，必须避免猪体内的内源性病毒传播到人体内。

　　早在2002年，南京的科学家就在美国培育出了“单基因敲除猪”，后来又培育出了“双基因敲除猪”，解决了超急性免疫排异反应。在此基础上，他们还给猪体内转入一些人的基因，对它进行“人源化”修饰和改造，培育出基本不含排异基因的“基因敲除转基因猪”。此前研究人员把转基因猪的角膜、胰岛移植到其他大型哺乳动物身上，均未发生排异反应。

　　转基因猪的器官是否很快会供给人体进行移植呢？未必。因为，还需要解决很多问题。猪的器官含有很多免疫原，如各种蛋白分子和糖分子等，因而具有很强的免疫原性。

　　早在2000年3月5日，美国PPL公司就培育诞生了5头敲除某种基因的转基因克隆猪。当时，PPL公司研究人员预测，只需5至10年时间就可以实现转基因猪器官供人体移植。但迄今，这一预言并未实现。问题在哪里呢？

　　从预言到现实的距离

　　转基因猪的器官要供人移植，首先要解决猪器官的免疫原性。猪对人有免疫原性主要是因为猪器官上有许多生物分子，其中猪的血管内皮细胞上含有一种人类所没有的半乳糖分子，这种糖分子也存在于细菌、病毒和寄生虫体内，当猪的器官移植进人体后，人体内的免疫系统就会识别这种糖分子，把猪器官当做异物来排斥，排斥的程度之激烈令人难以想象。人的免疫系统在几分钟内就可以摧垮移植进的猪器官。因为这是一种超急性排斥反应，由人体的白细胞和大量抗体来完成。当异种的猪器官植入人体后，人体内的免疫系统可以形成有20多种酶的复合物的强烈攻击，使猪器官血液凝固，很快因缺血而死亡。

　　为了去掉猪的免疫原性，现在研究人员先对猪细胞中为这种糖分子编码的基因进行修饰，使这种基因失去活性，或者直接敲除掉这种基因，也就不能编码糖分子。然后将这种含有被修饰的基因或敲除了糖分子基因的细胞进行克隆，形成胚胎后再移进代孕母猪体内孕育，产下的小猪经检测没有糖分子的表达和出现，这样的猪器官如果移植进人体内就可避免超急性免疫排异反应。但是，到了这一步，猪的器官还不能完全避免人的免疫系统的攻击，所以还必须移植进人的某种基因。

　　人的血管表面有一种抗凝血剂，这是与各种凝血因子作用相反的细胞因子。抗凝血剂的作用是促使血液不凝固从而维持血液在血管内的流动，让血液对全身各组织器官运送氧气和营养物质并回收二氧化碳。由于猪的器官上缺少这种抗凝血剂，就如同缺少了一种身份证，同样会被人体免疫系统识别出来，猪器官便会受到攻击而坏死。所以研究人员必须把为人抗凝血剂编码的基因转移到猪的细胞核中去，这样在移植后人体免疫系统查验猪器官的身份证时，猪器官也因为有了人的基因而拥有人的“身份证”，猪器官就可以逃过人体免疫系统的检查了。

　　然而有了上面的修改基因和加入人的为抗凝血剂编码的基因还不能完全阻止人体免疫系统对猪器官的识别，因为猪器官的免疫原性还体现在有很多与人类不同的分子。例如，人的血管表面有一种血管细胞粘附分子（VCAM），其作用是通知和诱导血液中的白细胞渗入感染和发炎部位，以消灭病菌。但是人体血管上的VCAM分子较少，猪或其他异种动物器官上的VCAM分子较多，这就使得人的免疫系统能识别移植进的器官是自己的、同类的、还是异种的。所以研究人员必须在猪体内加入另一种基因，这种基因所编码的蛋白是消灭过多的VCAM分子，因而可以让猪器官血管上的VCAM分子与人的一样多，这样猪器官最终就能通过人的免疫系统的盘查了。

　　还有其他麻烦问题

　　解决了上述问题，也还不能百分之百地保证猪器官移植进人体不会有问题，因为还有一些问题也是异种器官移植的障碍。一是人体免疫系统对转基因猪器官的长期排异反应还没有解决，二是猪身上有没有影响人的其他病原微生物还得查实。几年前就是因为担心猪身上有特殊的病毒可能传染给人体，英国才暂停转基因猪器官供人体移植的研究。

　　但是，另一个问题也许人们还没有注意到，即猪的器官与人的器官寿命的不一致。猪的器官比人的器官寿命短得多。一只猪的寿命最多不超过15年，如果把其肝脏移植到人身上，15年很可能就是其极限。如果器官移植受者能在移植后活过15年（这一点已经问题不大。现在肝脏移植术后1年存活率高达90%以上，5年存活率在80%以上，最长存活者目前已超过33年。而肾脏移植者可以存活更长，世界上已知的亲属活体肾移植患者存活时间最长是近40年。中国非亲属死亡者供体肾移植的存活最高年限为27年），到时还得重新移植一次器官。这显然会造成器官移植的繁复和不安全。

　　对于这些问题，研究人员也正在进行探索。过去的一些实验表明，对猴子移植猪的器官后，猪的病毒并没有转移到猴子身上。而且欧洲对异种器官移植控制比较松的时候，也做过不少给病人移植猪的胰岛、肝脏的实验，留下样本后检测，都没有发现猪的内源性病毒。同时，对供体转基因猪也可用特殊方法抑制病毒，所以用猪做人类异种器官移植的供体，几乎没有什么危害性。另一方面，研究人员也在不断探索异种器官移植。例如，中国科学家用小型转基因猪作为供体，藏酋猴为受体。藏酋猴脾脏被切除后，再将转基因猪的200克肝脏移植于藏酋猴脾窝部位，之后在其血液中检测到猪源白蛋白和血小板活化因子存在，证明植入的猪肝脏发挥了正常代谢功能，与猴子的自身肝脏相互支持、共存。不过，移植了转基因猪肝脏的藏酋猴只存活了13天，但是这也刷新了此前同类手术猴子只活9天的世界医学纪录。

　　当然，这类实验也证明，目前猪器官移植到人身上还只是一种理想。

　　让猪生产人类器官

　　由于基因敲除和转入了人的基因的猪器官也可能造成免疫排异反应，研究的思路转到了另一个方向，由猪来生产人的器官。猪既然可以成为人类的食物，当然也可以成为一种人类器官的生产者。

　　这个设想的基本原理是，将人体干细胞注入猪的胚胎，让其伴随猪胚胎发育。当小猪发育成熟并产下后，就可以在小猪身上的特定部位发育成特定器官，如胰脏和肝脏。这时，再把小猪身上的人类器官摘取下来，供人类移植使用。这种情况可称为人-猪嵌合体。

　　要做到这一点，需要保证几个重要环节的实施。一是量身定做，即提取需要移植器官者（受者）的皮肤细胞或其他细胞，并生成诱导多能干细胞（iPS），如此可以让猪未来生成的器官与受者的免疫原性一致，避免排异反应。

　　二是要对猪的胚胎进行基因改造，使其不能发育出自己的某种器官，如胰脏或肝脏。然后把人的诱导多能干细胞移植到猪胚胎中，并把猪胚胎移入代孕母猪的子宫内发育生长。

　　这种让猪生产人类器官的做法当然非常复杂，因为既要让人的诱导多能干细胞定向在猪胚胎中生长为人们所需要的器官，又需要用基因工程抑制猪生长出自己的器官。但是，日本的科学家在2010年的《细胞》杂志上发表一篇论文，描述了这是一种可以实现的设想。他们使用大鼠干细胞在胰腺发育缺陷的小鼠胚胎中培育胰脏，获得成功。2013年，日本科学家又在《美国科学院院刊》上发表文章称，他们把一只猪（甲猪）的诱导多能干细胞移入到一个不能发育成自己胰脏的有缺陷的猪（乙猪）胚胎中，结果胚胎生成了甲猪的胰脏。

　　按照这种技术路线操作，也可以将人的诱导多能干细胞植入不能发育为自己胰脏或肝脏的猪胚胎中，让其发育成带有人胰脏或肝脏的小猪，如此就可以摘取胰脏或肝脏供人移植了。而猪的怀孕期平均为114天，也就是说，只要技术成熟，少则需要等待4个月，多则需要等待半年，需要移植器官者就可以让猪生长出符合受者要求同时又不会受到排异的器官。

　　显然，人-猪嵌合体目前只是一种美妙的蓝图，甚至比基因敲除和转基因猪的成功还更为遥远。因为，即便从人-猪嵌合体中获取的器官与受者的基因匹配，也会因器官可能携带若干游离的猪细胞或分子而受到受者免疫系统的排斥。同时，这种方法培育出的器官在移植时也可能误将有害的猪病菌转移到人身上。

　　另一方面，伦理问题也可能限制人-猪嵌合体的实施，因为许多国家的法律只允许在体外将人和动物的干细胞混合，并且不得超过14天，而在生物体内进行这类研究则是被禁止的。

　　所以，尽管上述种种让猪器官供给人体移植的蓝图很美妙，也值得一试，但要成为现实可能还需要走很长的路。